La formule préférée du professeur
C’est le titre d’un roman de Yoko Ogawa. Mais en ce qui me concerne, je l’avoue, j’ai deux formules préférées.
La première est sans conteste celle qui exprime les lois de la contraction du ventricule gauche. C’est la relation pression – volume cardiaque (le fameux concept de « time varying elastance« ) décrite en 1973 dans Circulation Research par Suga et Sagawa, et discutée de façon magistrale par James L Robotham dans son article « Ejection Fraction revisited » et par Alain Nitemberg dans le texte de sa conférence « Le couplage ventriculo-artériel ». Mon jury d’agrégation avait été médusé en 1999 lorsque j’en avais fait la démonstration lors de ma « leçon de 24 heures ». On peut télécharger RPV (à l’onglet « téléchargement ») , la simulation graphique de la relation Pression-Volume que j’ai développée en 1988 dans Excel.
Mais depuis une dizaine d’année, la passion qu’on me connait pour la kétamine m’a poussé à m’intéresser de près à la pharmacocinétique (PK) et à développer dans Excel quatre logiciels successifs permettant de calculer sa concentration plasmatique lorsqu’elle est administrée en bolus ou en perfusion intraveineuse. Ils ont porté les noms pittoresques de KPTi (Ketamine Plasmatic Target Interface), KPTiva (Ketamine Propofol Total Intravenous Anesthesia), EskeTiva (adapté à l’eskétamine) et finalement KétaPK, dont je suis en train de réaliser la… sidérante mouture 2.0.
En 2005, citant dans Anaesthesia And Intensive Care Medicine les travaux pionniers de Schnider et de Marsh, Iain Glen explique avec une grande clarté la décroissance exponentielle des concentrations plasmatiques d’un médicament intraveineux. Le système obéit à une relation Log-linéaire : Le logarithme de la concentration augmente proportionnellement à la quantité injectée mais diminue linéairement avec la dilution de l’agent dans le corps (volume de distribution), son métabolisme (essentiellement hépatique) et son élimination (rénale).
La courbe de diminution des concentrations en fonction du temps mesurées chez un groupe de patients est tracée dans un repère semi logarithmique qui la transforme en plusieurs droites (Log-linéaire). Ceci permet de la décomposer en une phase rapide qui correspondrait peu ou prou à la dilution du produit dans l’organisme et une ou deux phases lentes qui correspondraient à son métabolisme et son élimination.
On décrit ainsi des modèles pharmacocinétiques bi- ou mieux tri-compartimentaux qui sont caractérisés par les constantes A, B, C (en ng/mL par mg/kg de médicament administré, avec C0 = A + B + C), déterminées par les intercepts à l’origine (qui coupent l’axe des ordonnées) et par les pentes alpha, bêta et gamma (ln Cp1 – ln Cp2 / t2 – t1) des 3 droites qui sont les constantes de décroissance (en min-1).
A partir de ces constantes, dites macro-constantes, on peut calculer le volume de distribution et la clairance ainsi que des micro-constantes qui caractérisent les vitesses d’échange entre compartiments mais surtout programmer dans Excel une simulation informatique qui calcule les concentrations plasmatiques en fonction du temps (t en minutes) après une injection unique (bolus) ou une perfusion (en mg/kg/h ou en µg/kg/min). Pour ce faire, j’ai dû apprendre les rudiments du Visual Basic pour Applications à partir de l’excellent manuel de Greg Harvey et John Walkenbach : « Excel 2016 & VBA pour les nuls ».
1. Calcul de la concentration plasmatique instantanée
La concentration plasmatique après un bolus répond à cette simple et magnifique (et… préférée) formule :
On vérifie que pour t =0, C0 = A + B + C
Dans son étude pilote (7 patients seulement !) publiée en 1982 dans Anesthesia & Analgesia, Edward F. Domino (1924–2021) qui, le premier, administra de la kétamine à un être humain en 1964, fournit la formule de l’équation pour l’injection de 2 mg/kg de kétamine (il faudra diviser A, B et C par 2) :
C(t) = 197e-81,1t + 2340e-5.71t + 197e-0,227t sachant que t était exprimé en heures et C en ng/ml
c’est ce modèle qui est le plus souvent utilisé dans les publications médicales.
2. Calcul pour une perfusion à débit constant
Pour un patient de poids P, avec une perfusion à débit constant v (mg/kg/h), commencée à t = 0, le débit R (mg/minute) est :
Si les coefficient A, B et C sont exprimés par mg administré, la concentration plasmatique à la minute m est (t en minutes, C(t) en ng/mL) :
Mais pour une perfusion en mg/kg/h, P apparait au numérateur et au dénominateur et la formule devient indépendante du poids du patient (et m s’est transformé en t, mais c’est la même chose) :
Si la vitesse q est exprimée en µg/kg/min (q/1000 = v/60) :
Concentration à l’équilibre : lorsque t tend vers l’infini, on a encore deux avatars d’une formule magnifique :
Calcul de la concentration quand la perfusion est arrêtée : il permet de calculer la décroissance de concentration après l’arrêt de la perfusion à la minute T (m > T) :
3. Cas d’une perfusion variable
C’est celle-ci la formule la plus intéressante, utilisée pour les pompes à objectif de concentration (TCI, notamment STANPUMP de Steven Shafer) et celle que j’ai adoptée dans KétaPK pour autoriser les variations de vitesses de perfusion, comme dans la vraie vie.
Pour éviter de devoir recalculer les exponentielles à chaque minute, on utilise une méthode récursive, dite discrétisée minute par minute. Je vous épargne le calcul intégral (auquel moi-même, mes mathématiques datant d’un demi-siècle, je ne pige plus rien) qui aboutit à ces belles équations différentielles : dans le modèle tri-exponentiel, si le débit est constant sur une minute (Delta t = 1 min), on calcule une fois pour toute :
Et on obtient les trois formules récursives suivantes, en prenant garde à l’unité de Rn :
Enfin, formule exacte de la concentration Cn pour une perfusion constante durant l’intervalle n :
Tout l’intérêt du modèle réside dans le fait que peu importe le nombre de changements de débits : il suffit de modifier Rn et de poursuivre les calculs. Par ailleurs, si jamais un bolus D (mg) est ajouté à l’instant n, on l’ajoute simplement à la valeur de Xn, aucune autre correction n’est nécessaire.
Il ne reste plus qu’à entrer les formules dans Excel et à programmer en VBA l’interface. Mais c’est une autre paire de manches…
Voila ce que ça donne avec un bolus de 130 mg chez un patient de 64 kg puis deux régimes de perfusion pour la comparaison avec les data de Domino 1982 et la référence en matière de simulation PK, Rugloop, malheureusement plus disponible sur le site de Demed et programmé à partir des micro-constantes, ce qui donne un résultat légèrement différent, à quelques nanogrammes près.
Pour le modèle que j’ai baptisé « de Kamp », qui a l’avantage d’être basé sur une méta-analyse des études pharmacocinétiques de la kétamine (et non sur les 7 patients seulement de Domino), j’ai scanné la courbe moyenne des 9 études utilisant un modèles tri-compartimental de l’article d’Anesthesiology, l’ai numérisée avec WebPlotDigitizer et ai déterminé A, B, C et les pentes grâce à PKSolver, en affinant avec le Solver d’Excel. J’ai obtenu A = 1332, B = 155, C = 69, Alpha = 0.246583194, Bêta = 0.038452446 et Gamma = 0.004093636 pour un bolus de 0,5 mg/kg.
