La formule préférée du professeur

C’est le titre d’un livre de cette romancière japonaise que j’apprécie tant, Yoko Ogawa. En ce qui me concerne, je le confesse, j’ai deux formules préférées.

La première est sans conteste celle qui exprime les lois de la contraction du ventricule cardiaque gauche (« le VG »). C’est la relation pression – volume (le fameux concept de « time varying elastance« ) décrite en 1973 dans Circulation Research par Suga et Sagawa, et discutée de façon magistrale par James L Robotham dans son article « Ejection Fraction revisited » et par Alain Nitemberg dans son texte « Le couplage ventriculo-artériel ». Je dois avouer que mon jury d’agrégation avait été médusé en 1999 lorsque j’en ai fait état. On peut télécharger RPV (à l’onglet « téléchargement ») , la simulation graphique que j’ai développée en 1988 dans Excel.

Mais depuis une dizaine d’année, la passion qu’on me connait pour la kétamine m’a poussé à m’intéresser de près à la pharmacocinétique (PK) et à développer dans Excel quatre logiciels successifs permettant de calculer la concentration plasmatique de la kétamine administrée en bolus ou en perfusion intraveineuse. Ils ont porté les noms suggestifs de KPTi (Ketamine Plasmatic Target Interface), KPTiva (Ketamine Propofol Total Intravenous Anesthesia), EskeTiva et finalement KétaPK, dont je suis en train de réaliser la… sidérante mouture 2.0.

Citant les travaux de Schnider et de Marsh, Iain Glen explique en 2005, avec une grande clarté, la décroissance exponentielle d’un médicament intraveineux dans Anaesthesia And Intensive Care Medicine.

La courbe de diminution des concentrations en fonction du temps mesurées chez un groupe de patients est tracée dans un repère semi logarithmique qui la transforme en une ou plusieurs droites. On peut ainsi la décomposer en une phase rapide qui correspondrait peu ou prou à la dilution du produit dans l’organisme et une ou deux phases lentes qui correspondraient à son métabolisme. On décrit ainsi des modèles pharmacocinétiques bi- ou tri-exponentiels qui sont caractérisés par les intercepts à l’origine qui coupent l’axe des ordonnées en A, B, C (en ng/mL par mg/kg de médicament administré) et par les angles alpha, bêta, gamma qui sont les constantes de décroissance (en min^-1).

A partir de ces constantes, on peut programmer dans Excel une simulation informatique qui calcule les concentrations plasmatiques en fonction du temps (t en minutes) après une injection unique (bolus) ou une perfusion (en mg/kg/h ou en µg/kg/min). Pour ce faire, j’ai dû apprendre les rudiments du Visual Basic pour Applications à partir de l’excellent bouquin « Excel 2016 & VBA pour les nuls », de Greg Harvey et John Walkenbach.

1. Calcul de la concentration plasmatique instantanée

La concentration plasmatique après un bolus répond à cette simple et magnifique (et préférée) formule :

2. Calcul pour une perfusion à débit constant

Pour un patient de poids P, avec une perfusion à débit constant v (mg/kg/h), commencée à t = 0, le débit R (mg/minute) est :

Si les coefficient A, B et C sont exprimés par mg administré, la concentration plasmatique à la minute m est :

Mais pour une perfusion en mg/kg/h, la formule devient indépendante du poids du patient (t en minutes, C(t) en ng/mL) :

Si la vitesse q est exprimée en µg/kg/min (q/1000 = v/60) :

Concentration à l’équilibre

Lorsque t tend vers l’infini, on a encore une formule magnifique :

Calcul de la concentration quand la perfusion est arrêtée

Permet de calculer la décroissance de concentration après l’arrêt de la perfusionà la minute T (m > T) :

3. Cas d’une perfusion variable 

C’est la formule la plus intéressante, utilisée pour les pompes à objectif de concentration (TCI, notamment STANPUMP de Steven Shafer) et celle que j’ai adoptée pour KétaPK qui permet les variations de vitesses de perfusion.

Pour éviter de devoir recalculer les exponentielles à chaque minute, on utilise une méthode récursive, dite discrétisée minute par minute. Je vous épargne le calcul intégral (auquel moi-même, mes mathématiques datant d’un demi-siècle, je ne pige plus rien) qui aboutit à ces belles équations différentielles : dans le modèle tri-exponentiel, si le débit est constant sur une minute (Dt = 1 min), on calcule une fois pour toute :    

Et on obtient les trois formules récursives suivantes, en prenant garde à l’unité de Rn :

Enfin, formule exacte pour une perfusion constante durant l’intervalle :

Tout l’intérêt du modèle réside dans le fait que peu importe le nombre de changements de débits : il suffit de modifier Rn et de poursuivre les calculs. Par ailleurs, si jamais un bolus D (mg) est ajouté à l’instant n, on l’ajoute simplement à la valeur de Xn, aucune autre correction n’est nécessaire.

Il ne reste plus qu’à entrer les formules dans Excel et à programmer en VBA l’interface. Mais c’est une autre paire de manches… L’IA m’a donné un (petit) coup de pouce.